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增城办毕业证


2017-6-27 19:15

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  12月19日,《自然-化学生物学》(Nature Chemical Biology)杂志以全文形式在线发表了中国医学科学院药物研究所和中国科学院生物物理研究所合作完成的题为Molecular insights into the enzyme promiscuity of an aromatic prenyltransferase 的研究论文,报道了一个源于微生物、具显著底物及反应杂泛性的新颖芳香类化合物异戊烯基转移酶(aromatic prenyltransferase,aPTase)AtaPT,揭示了其杂泛性的分子机制,展现了该酶在药用活性化合物生物合成与天然药物合成生物学方面的巨大应用前景。

  传统上,酶被认为具有严格的底物及反应特异性,然而,研究发现许多酶却能催化不同于其“天然”的底物或反应,即杂泛性。酶的杂泛性越来越受到科学界的关注,但其分子机制尚未完全阐明。

  异戊烯基取代的天然产物结构类型多样,并具多种药理活性,是创新药物的重要来源。天然产物分子中异戊烯基的引入不仅极大丰富了结构多样性,而且因亲脂性的增加而增强了与药物靶点的亲和力及生物利用度,从而提高了成药性。由于天然产物结构复杂多样,通过化学法进行异戊烯基化困难,利用杂泛性异戊烯基转移酶进行异戊烯基化则为此提供了新的策略。

  该研究从一株海洋红树林来源的土曲霉(Aspergillus terreus)的基因组中首次发掘到一个新颖的aPTase基因AtaPT。研究发现,重组AtaPT不仅能接受不同链长(C5、C10、C15、C20)的异戊烯基供体,而且还能催化包括木脂素、色氨酸环二肽、喹啉生物碱、氧杂蒽酮、二苯甲酮、黄酮、香豆素等多种结构类型芳香类化合物进行高效异戊烯基化反应,包括单个以及多位点的O-、C-异戊烯基化反应等多种取代形式,显示了前所未有的底物与反应杂泛性(图1)。

  该研究进一步通过结构生物学阐明了AtaPT具有显著杂泛性的分子机制:1)AtaPT三维立体结构中拥有一个明显大于已报道的其他异戊烯基转移酶的疏水性受体底物结合腔;2)AtaPT底物结合腔中存在多个不同的底物结合位点;3)AtaPT具有多种构象,以适合不同结构底物的结合。该研究进一步在结构导向下,通过理性设计并结合基因定点突变技术,实现了从反应“杂泛性”到“选择性”的人工操控。

  该研究对开发用于药用活性化合物生物合成以及合成生物学研究中引入异戊烯基的工具酶,进而为新药研发提供类型丰富的创新先导化合物具有重要意义。

  中国医学科学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室研究员戴均贵和中科院生物物理所生物大分子国家重点实验室研究员孙飞为该文的共同通讯作者。戴均贵课题组博士陈日道和刘晓以及孙飞课题组博士高丙全为该文的并列第一作者。中科院生物物理所研究员娄继忠课题组、德国马尔堡大学教授李书明课题组参与了该项研究。该研究得到国家自然科学基金、科技部国家重点基础研究发展计划(“973”计划)、中科院战略性先导专项等基金的资助。

  

  图:AtaPT催化同一化合物不同形式异戊烯基化以及结合底物前后底物结合腔的构象变化

责任编辑:吴颜


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